液體活檢或?qū)V泛應用于臨床
近年來,液體活檢技術取得了實質(zhì)性的進步,激發(fā)了人們對這一技術臨床應用開發(fā)的商業(yè)興趣。一些行業(yè)分析師預估,到2025年,液體活檢的全球市場將增長到120億美元 ,同比今年增長38%。
DA批準使用循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)和循環(huán)腫瘤細胞(CTC)的液體活檢技術已經(jīng)有好幾年了,比如羅氏 cobas EGFR Mutation Test v2 2,強生的 CellSearch 3。但是,除了肺癌診療領域以外,液體活檢尚未廣泛應用于臨床實踐。
在液體活檢可以提供的幾個腫瘤潛在應用方向中,屬癌癥早篩較為誘人,尤其是在目前尚無有效篩查手段的腫瘤類型中。2016年,美國 FDA 批準了一個用于癌癥篩查的液體活檢產(chǎn)品,即 Epigenomics 的 Epi proColon。
今年,其他幾個液體活檢平臺也獲得了FDA的突破性設備認定,比如Grail的多癌種早期檢測產(chǎn)品 ,LAM的肝癌液體活檢技術等。這預示著很快將會有其他基于液體活檢的早篩產(chǎn)品加入癌癥早篩的領域。
01 血液中的癌癥線索
組織活檢是腫瘤診斷和治療的金標準,但其侵入性意味著組織活檢并不總是可行的,這主要要取決于腫瘤的位置和患者的表現(xiàn)狀態(tài)。此外,如果是組織穿刺活檢,那可能只獲得了腫瘤的一部分,不能準確地反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和腫瘤的演變,進而可能增加治療的耐藥性。
相比之下,液體活檢是簡單的,微創(chuàng)的,依從性好的,可隨時重復的,更能揭示腫瘤的異質(zhì)性。目前,研究人員正在研究所有可能的液體活檢,但迄今為止,液體活檢領域主要集中在 ctDNA 和 CTC 的捕獲和分析上。
cfDNA(細胞游離/循環(huán)游離DNA)早是在1940年代發(fā)現(xiàn)的,它來源于病變細胞和正常細胞,研究人員認為,cfDNA既是活細胞分泌的產(chǎn)物,也是壞死和凋亡細胞的產(chǎn)物。ctDNA(循環(huán)腫瘤DNA) 是腫瘤細胞釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中的 DNA,是cfDNA的一部分。ctDNA檢測側(cè)重于從基因?qū)用娅@取突變信息,適用于癌癥早期篩查,個性化用藥指導,耐藥性監(jiān)測,預后判斷等。
CTC(循環(huán)腫瘤細胞)早是在19世紀發(fā)現(xiàn)的,當時在一位轉(zhuǎn)移性癌癥患者的血液中發(fā)現(xiàn)了與腫瘤內(nèi)細胞形態(tài)相同的細胞。 CTC是由實體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放的,進入外周血循環(huán)的腫瘤細胞,是導致腫瘤擴散的關鍵因素。CTC檢測側(cè)重于個性化用藥指導及治療后的病情監(jiān)測,判斷預后等。
02 液體活檢的現(xiàn)在與未來
雖然液體活檢在臨床應用中有一定的局限性,但它仍將繼續(xù)作為精準醫(yī)學的一部分并被廣泛的應用。研究結(jié)果一致表明,CTCs 和 ctDNA 都具有與原發(fā)腫瘤相同的突變模式和其他癌癥相關的遺傳和表觀遺傳異常。 在精準醫(yī)療時代下,初次診斷中識別出有可靶向性突變的腫瘤患者將會變得越來越重要,研究人員也正在探索液體活檢在這一領域中的作用。
? 2016年,cobas EGFR Mutation Test v2(羅氏診斷公司)成為FDA批準的一個液體活檢產(chǎn)品。2 FDA批準將其作為伴隨診斷工具,以幫助鑒定EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌患者一線使用EGFR-TKI 厄洛替尼、吉非替尼及奧西替尼的治療。
? 除了識別基因組的個體變異以外,液體活檢也可用于評估腫瘤突變負荷(TMB)。研究結(jié)果表明,TMB可以在泛實體瘤中確定有可能受益于免疫檢查點抑制(ICIs)的患者。11 TMB通常是組織活檢進行了檢測評估,隨著液體活檢的發(fā)展,bTMB也展現(xiàn)出了非常好的預測希望。(液體活檢丨ESMO兩項研究為血液生物標志物在NSCLC中的實用性提供了新的證據(jù))
? CTC檢測可能有助于預后的判斷,血液中CTC的數(shù)量已被證明對不同類型的腫瘤有預后意義。三項研究導致了CTC檢測平臺 CellSearch (Menarini Silicon Biosystems)首次被FDA批準,用于監(jiān)測轉(zhuǎn)移性乳腺癌,結(jié)直腸癌或前列腺癌患者,如果 CTCs 的含量超過某個閾值,則預示生存期較差
CellSearch使用涂有EpCAM抗體的磁性顆粒,根據(jù)EpCAM的表達捕獲CTC,然后用多種其他熒光抗體對其進行染色,以幫助進一步識別CTC
ctDNA 和 CTCs 的水平會隨著時間的推移發(fā)生變化,并可能提示預后和治療的反應;血液中ctDNA的水平會隨著腫瘤負荷的增加而增加,遠處轉(zhuǎn)移患者的ctDNA水平會高于局部疾病患者;ctDNA 和 CTCs 的水平會隨著治療而降低,隨著復發(fā)而反彈;液體活檢已被證明可以在疾病的影像學或臨床證據(jù)之前檢測到復發(fā),這可以為臨床醫(yī)生提供更大的機會并及時調(diào)整治療方案。
? Oncotype DX AR-v7 Nucleus Detect (Epic Sciences)可在從全血樣本中分離出的CTC細胞核中識別出AR-V7蛋白,這是一種組成性激活的雄激素受體(AR)剪接變體,可以驅(qū)動對基于AR的療法產(chǎn)生耐藥性。2018年發(fā)表的研究結(jié)果表明,與AR抑制劑相比,在接受基于紫杉醇的化療時,存在這種細胞核變異的高?;颊邏勖L。然而,與使用紫杉烷類藥物治療的患者相比,使用AR阻斷治療的患者沒有出現(xiàn)這種變異。
03 癌癥的早期篩查
液體活檢誘人的潛在應用可能是癌癥的篩查和檢測。但是,研究人員需要克服許多復雜性,其中重要的一點就是,在疾病的早期階段,ctDNA和CTCs的水平處于低水平。
在過去的幾年中,基于液體活檢的癌癥篩查和檢測研究報告了令人興奮的結(jié)果,F(xiàn)DA似乎對此也充滿了熱情,授予了多個突破性的設備稱號,旨在促進癌癥早篩的發(fā)展。
Illumina 旗下公司 GRAIL 是該領域的領軍企業(yè)之一,其多癌種早期檢測產(chǎn)品的重點是表觀遺傳修飾,特別是ctDNA中的甲基化標記。研究結(jié)果表明,腫瘤組織活檢中發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化特征與ctDNA分析發(fā)現(xiàn)的非常相似。重要的是,甲基化特征比基因突變的異質(zhì)性更小。15 GRAIL平臺的若干研究正在進行中,包括循環(huán)無細胞基因組圖譜研究(CCGA),該研究旨在招募來自美國和加拿大142個地點的15,000名有或沒有癌癥的患者(NCT02889978)。
10月,在泰國曼谷舉行的美國臨床腫瘤學協(xié)會腫瘤創(chuàng)新突破全球峰會上,一項預先計劃的子研究結(jié)果正式發(fā)表。該分析涵蓋了2301名患者的調(diào)查結(jié)果,其中包括20多種癌癥類型的1422名患者。該檢測能夠在早期發(fā)現(xiàn)各種癌癥類型,包括眾所周知的難以治療的卵巢癌和胰腺癌,在早期,檢出率為59%~86%,特異性為99%或更高。I期、II期和III期癌癥的檢出率分別為34%、77%和84%。此外,在超過90%的病例中,該檢測正確地識別了腫瘤的組織來源(腫瘤溯源)。
癌癥早篩之前早有先例,比如 Epigenomics 的 Epi ProColon 是一種基于血液的大腸癌篩查產(chǎn)品,于2016年獲得FDA的批準,適用于無法或不愿接受其他推薦試驗篩查的50歲以上的高?;颊?。Epi proColon 可檢測特定基因Septin 9的甲基化,而不是全基因組甲基化標記。4
與此同時,F(xiàn)reenome 通過使用一種同時檢測多個參數(shù)的多組學分析方法:來自腫瘤和免疫系統(tǒng)的突變、甲基化特征和蛋白質(zhì)生物標記進行早篩的研究。Freenome 和 Grail 都將其結(jié)果合并到AI驅(qū)動的分析中。近來發(fā)表的研究表明,在結(jié)直腸癌患者中,該方法在85%特異性下的平均靈性度為85%,靈敏度通常隨腫瘤分期和更大的腫瘤數(shù)量而增加。17 一項針對大腸癌的AI-EMERGE前瞻性研究旨在招募3000名參與者,目前正在進行中(NCT03688906)。
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