近日,Garvan醫(yī)學(xué)研究所的科研人員在《Nature Communications》雜志發(fā)表了一篇題為Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity的文章,研究發(fā)現(xiàn)了阻斷神經(jīng)肽Y(NPY)分子的特定受體可以幫助人體調(diào)節(jié)熱量產(chǎn)生,從而加速脂肪代謝并防止體重增加。
神經(jīng)肽Y(NPY)是重要的促肥胖因子,廣泛分布于中樞和外圍神經(jīng)系統(tǒng),NPY在饑餓的情況下會(huì)在體內(nèi)釋放,幫助減少能量消耗并增加脂肪儲(chǔ)存。
當(dāng)阻斷神經(jīng)肽Y-Y1受體(NPY-Y1R)時(shí),可阻止脂肪組織中的該受體將“儲(chǔ)能”脂肪轉(zhuǎn)化為“耗能”脂肪,從而促進(jìn)脂肪代謝并防止體重增加,因此NPY成為研發(fā)減肥藥物的重要靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)的研究中,研究人員喂養(yǎng)野生型(WT)C57Bl / 6JAusb小鼠高劑量高脂飲食(HFD)7周,并同時(shí)服用Y1選擇性拮抗劑BIBO3304 。結(jié)果顯示,喂養(yǎng)高脂飲食的小鼠并接受BIBO3304治療在7周內(nèi)的體重比僅使用高脂飲食的小鼠減少了約40%。這說(shuō)明BIBO3304可促進(jìn)體熱產(chǎn)生,從而消耗脂肪。
為了進(jìn)一步證明Y1受體的重要性,研究人員將BIBO3304應(yīng)用于從人體內(nèi)分離出的脂肪細(xì)胞,令人驚喜的是,這些脂肪細(xì)胞內(nèi)的發(fā)熱基因被激活,這再次證明靶向Y1受體可能會(huì)促進(jìn)脂肪代謝并限制人類的體重。
Y1R mRNA在小鼠和人類脂肪組織中的表達(dá)以及外圍Y1R拮抗作用對(duì)野生型小鼠體重和身體組成的影響
不僅如此,研究人員還發(fā)現(xiàn)肥胖的發(fā)展是通過周圍Y1R的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)促進(jìn)的,周圍Y1R的選擇性拮抗作用或脂肪組織Y1R的缺失限制了肥胖癥(DIO)的發(fā)展。
脂肪組織中的Y1R信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)肥胖的發(fā)展至關(guān)重要
眾所周知,NPY系統(tǒng)因其在進(jìn)化過程中保守而聞名,但YIR信號(hào)在人類脂肪組織中的作用是否也具有保守型呢?
為了證明其猜想,研究人員收集了正常和肥胖成年受試者的皮下脂肪組織(SAT)和內(nèi)臟脂肪組織(VAT),并基于qPCR技術(shù)分析了SAT和VAT中產(chǎn)熱標(biāo)記物的mRNA表達(dá)量。
研究發(fā)現(xiàn),在肥胖患者的SAT和VAT中,關(guān)鍵性產(chǎn)熱基因(如UCP1,PGC1α,Cidea,CD137和Tmem26)、成脂基因脂聯(lián)素和脂肪細(xì)胞特異性基因PPARγ的mRNA表達(dá)均顯著下調(diào)。這說(shuō)明Y1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)升高可能抑制人WAT中的產(chǎn)熱活性,從而促進(jìn)肥胖癥的發(fā)展。
外圍Y1R拮抗作用激活人脂肪細(xì)胞中的生熱作用
目前,大多數(shù)減肥處方藥都是通過靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)減少食物攝入。但是,這類藥物可能會(huì)產(chǎn)生明顯的精神或心血管副作用,導(dǎo)致80%以上的產(chǎn)品退出市場(chǎng)。
因此,這項(xiàng)研究具有重要意義,它能在不影響人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況下阻斷周圍組織的Y1受體,并有效地通過增加能量消耗來(lái)預(yù)防肥胖,比抑制食欲的藥物更安全。目前,這項(xiàng)研究已經(jīng)得到了澳大利亞國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的支持,并獲得了澳大利亞糖尿病研究計(jì)劃的資助。
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