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  肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移不等于死亡！免疫療法或成為治療新希望
  
  2021-05-17 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  腦，是非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，腦轉(zhuǎn)移也是晚期肺癌致死的主要原因。
  
  腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的位置、數(shù)量、大小，與并發(fā)的癥狀和生存期息息相關(guān)。因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移會(huì)嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、生存時(shí)間以及生活質(zhì)量，所以出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀的患者，預(yù)后較差。
  
  腦轉(zhuǎn)移治療的阻礙原因：血腦屏障
  
  腦轉(zhuǎn)移瘤治療的目標(biāo)是，提高生存率和提升生活質(zhì)量，并優(yōu)先保留神經(jīng)認(rèn)知功能。
  
  腦部的特殊結(jié)構(gòu)“血腦屏障”是一道天然的屏障，利用血漿和腦脊液形成一道護(hù)城河，將大多數(shù)的有害物質(zhì)阻攔在外，以此來(lái)保護(hù)腦的安全。
  
  有人會(huì)問(wèn)，癌細(xì)胞咋進(jìn)入腦內(nèi)?不是有血腦屏障嗎?
  
  腦血管與椎動(dòng)脈的是共享血管分支，導(dǎo)致肺癌細(xì)胞可以不需要透過(guò)肺毛細(xì)血管的過(guò)濾作用，直接從心臟、頸動(dòng)脈移轉(zhuǎn)至腦內(nèi)。也就是說(shuō)，癌細(xì)胞是直接入腦，不需要經(jīng)過(guò)血腦屏障。
  
  而治療的藥物要想進(jìn)入腦組織，需要通過(guò)血腦屏障才能進(jìn)入腦內(nèi)作用，化療藥物由于分子太大，很難進(jìn)入甚至無(wú)法進(jìn)腦的，原先用來(lái)保護(hù)的護(hù)城河，反倒成了斷其前路的障礙。
  
  舉個(gè)例子，常見(jiàn)的化療用藥培美曲塞對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者使用后，腦內(nèi)的藥物濃度僅為外周血的1/10，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到治療濃度，這也就是化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者療效欠佳的原因。
  
  免疫治療成腦轉(zhuǎn)移治療新希望?
  
  隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)不斷在突破，免疫治療成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)注的治療方式。免疫治療的原理簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，是重新激活身體防衛(wèi)機(jī)制的免疫細(xì)胞，類似初始化免疫細(xì)胞，能讓免疫細(xì)胞不受干擾，成功識(shí)別癌細(xì)胞并有效殺滅癌細(xì)胞。
  
  隨著PD-1和PD-L1抑制劑及相應(yīng)聯(lián)合療法的不斷發(fā)展，免疫藥物已成為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的重要選擇。通過(guò)激活受抑制的免疫細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的作用，因此免疫抑制劑并不需要有很高的血腦屏障通過(guò)率。
  
  近年來(lái)，以PD-1、PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療，確證了免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果。
  
  雖然目前無(wú)明確的藥代動(dòng)力學(xué)證實(shí)免疫抑制劑可通過(guò)血腦屏障滲透到腦轉(zhuǎn)移瘤中，但在臨床數(shù)據(jù)表明免疫抑制劑對(duì)顱內(nèi)腫瘤的血腦屏障有一定滲透性，發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑可一定程度上改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后，且患者可耐受。
  
  《Lung Cancer》的相關(guān)研究顯示：
  
  納武利尤單抗(O藥)應(yīng)用在非小細(xì)胞肺癌顱內(nèi)病灶時(shí)，客觀緩解率與顱外病灶的緩解率相似，幾乎不受血腦屏障的影響，顱內(nèi)病灶控制率為51%;
  
  帕博利珠單抗(K藥)對(duì)未經(jīng)治療或進(jìn)展中的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者也有一定療效，其顱內(nèi)病灶緩解率可達(dá)33%;
  
  還有一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受阿替利珠單抗(T藥)治療的無(wú)癥狀非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，總生存期比接受化療者更長(zhǎng)。
  
  除此之外，PACIFIC試驗(yàn)的研究也顯示，度伐利尤單抗(I藥)在客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期都優(yōu)于安慰劑外，對(duì)于嚴(yán)重影響預(yù)后的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，I藥組比安慰劑低(6.3%vs11.8%)，明顯降低了高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生。
  
  免疫治療聯(lián)合其他治療，效果好?
  
  免疫治療聯(lián)合放、化療和抗血管生成藥物等方案，也將對(duì)非小細(xì)胞肺癌及其腦轉(zhuǎn)移的治療策略產(chǎn)生重要影響。
  
  研究人員觀察了4例小細(xì)胞肺癌和38例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者后，發(fā)現(xiàn)接受同步治療或先免疫治療后顱內(nèi)放療的人，與先放療后免疫治療相比，有提高局部控制率、降低新出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移瘤概率的趨勢(shì)。
  
  根據(jù)KEYNOTE-001研究，帕博利珠單抗(K藥)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期患者，針對(duì)免疫治療前接受放療的分析發(fā)現(xiàn)：42例患者接受放療，其中38例接受顱外放療，4例接受顱內(nèi)放療，55例患者沒(méi)有接受放療，接受放療患者與未接受放療患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為4.4個(gè)月和2.1個(gè)月，總生存期分別為10.7個(gè)月和5.3個(gè)月。
  
  證明了免疫治療聯(lián)合放療，可使晚期非小細(xì)胞肺癌患者獲得更長(zhǎng)的生存期，免疫治療聯(lián)合放療發(fā)揮協(xié)同作用。
  
  在回顧性研究中，分析了免疫治療聯(lián)合放療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌中的療效，研究納入17例接受免疫治療和放療治療的非小細(xì)胞肺癌：免疫治療前或治療中放療的患者，和免疫治療后進(jìn)行放療的患者6個(gè)月顱內(nèi)客觀緩解率分別為57%和0%。
  
  可見(jiàn)免疫治療聯(lián)合放療，尤其免疫治療前或同步接受放療，確實(shí)能夠使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移癌能得到控制。
  
  其他報(bào)告顯示，接受顱內(nèi)放療和PD-1抑制劑的腦轉(zhuǎn)移肺癌患者，比起先免疫抑制劑后放療，同步治療的總生存期和大腦控制率都更好。
  
  研究認(rèn)為免疫治療與放療同步治療能夠改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的總生存期，減少新的顱內(nèi)病灶出現(xiàn)。說(shuō)明免疫治療聯(lián)合放療，尤其是同步治療具有更好的抗腫瘤活性，期待前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
  
  但要注意的是，目前探索肺癌腦轉(zhuǎn)移治療時(shí)，仍需面對(duì)諸多挑戰(zhàn)，免疫療法發(fā)展還處于新型領(lǐng)域更增加了治療的難度。
  
  盡管相當(dāng)一部分患者能從免疫治療中持續(xù)獲益，但免疫治療的不良反應(yīng)仍然值得關(guān)注，部分患者會(huì)發(fā)生免疫性肺炎，且免疫治療后續(xù)可能引起多重器官發(fā)炎，且比例達(dá)到15-70%，還可能會(huì)對(duì)未來(lái)的治療產(chǎn)生一些問(wèn)題，治療時(shí)需要與主治醫(yī)生進(jìn)行溝通，才能找到適合的治療方案。
  
  結(jié)語(yǔ)
  
  雖然目前肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍不佳，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑已顯示出一定療效，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑和傳統(tǒng)的顱內(nèi)放療聯(lián)合應(yīng)用，有望為患者帶來(lái)更好預(yù)后。
  
  免疫治療的聯(lián)合治療已在部分腫瘤(如黑色素瘤)的腦轉(zhuǎn)移中顯示出一定效果，但在肺癌腦轉(zhuǎn)移的應(yīng)用仍處于探索階段。
  
  但毫無(wú)疑問(wèn)的是，隨著越來(lái)越多的治療方式的涌現(xiàn)，免疫治療的出現(xiàn)給與了腦轉(zhuǎn)移患者的一抹希望，如果配合聯(lián)合治療手段有加成效果，那將會(huì)大大提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率。
  
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