淋巴瘤抗體偶聯(lián)藥Zynlonta獲批，走出耐藥困境
近日，美國FDA加速批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物Zynlonta(Loncastuximab Tesirine-lpyl)上市，用于治療接受過2種或以上全身療法的復(fù)發(fā)/難治性的大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL、低級別淋巴瘤引起的DLBCL和高級別B細(xì)胞淋巴瘤。
這是FDA批準(zhǔn)的靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。
在一項關(guān)鍵臨床試驗中，Zynlonta顯示出48.3%的總緩解率、24.1%的完全緩解和部分緩解。
復(fù)發(fā)耐藥，DLBCL治療出路在哪?
大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)類型，占B細(xì)胞NHL的40%，中國每年估計有50,000例新發(fā)病例。
而且，DLBCL進(jìn)展迅速，侵襲性高，其特征是淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨髓或其他器官中惡性B細(xì)胞的數(shù)量迅速增長。知名主持人羅京、《滾蛋吧!腫瘤君》作者熊頓，均因該病去世。
盡管有多種類型的化療以及靶向藥物聯(lián)合治療方案，約1/3的患者對初始療法沒有反應(yīng)。
此外，有超過40%的患者歷經(jīng)一線治療后，病情仍進(jìn)展。而對于一線治療失敗的患者預(yù)后較差，并且每經(jīng)過一線治療病情都會惡化，隨著治療次數(shù)增多，無病生存的機會大大減少。
不過，近些年來FDA批準(zhǔn)的一些新療法，在一定程度上緩解了大B細(xì)胞淋巴瘤患者治療耐藥或無效的困境，如核輸出蛋白抑制劑Xpovio(selinexor)、Monjuvi聯(lián)合療法、CAR-T細(xì)胞療法等。
CAR-T療法在淋巴瘤的治療中發(fā)揮重要作用。截至目前，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了3款CAR-T療法Yescarta、Kymriah，以及今年2月剛獲批的Breyanzi，均可用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者。
不過，對于不能耐受強力化療或者不適合接受自體干細(xì)胞移植及CAR-T細(xì)胞治療的患者來說，預(yù)后尤差，仍然亟需更多的治療選擇。
抗體偶聯(lián)藥物：Zynlonta
Zynlonta(前稱ADCT-402)，是一種靶向CD19抗原的抗體偶聯(lián)藥物，將抗CD19單克隆抗體與吡咯并苯并二氮(PBD)二聚體細(xì)胞毒性烷基化劑偶聯(lián)在一起。
CD19是B細(xì)胞表面表達(dá)的特異性抗原，是多種CAR-T療法的靶點。PBD進(jìn)入細(xì)胞后通過不可逆地與CD19結(jié)合，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出偶聯(lián)物，其偶聯(lián)物可與DNA結(jié)合，使得DNA雙鏈產(chǎn)生交聯(lián)，阻斷DNA鏈的分離，隨后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。
目前，Zynlonta與其他藥物聯(lián)用的臨床試驗正在進(jìn)行中。
值得一提的是，根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)網(wǎng)站信息顯示，注射用Loncastuximab Tesirine已獲得臨床試驗?zāi)驹S可，聯(lián)合伊布替尼，治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療法失敗或不耐受的晚期復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤。
總緩解率48%，持續(xù)一年以上!
FDA的這一批準(zhǔn)是基于LOTIS-2臨床試驗的積極數(shù)據(jù)。
LOTIS-2是一項大型的、跨國關(guān)鍵2期臨床試驗，入組了145名復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者，這些患者先前接受過兩次或更多次全身性治療。其中，部分患者曾接受過干細(xì)胞移植療法和CAR-T療法的治療。
試驗結(jié)果顯示：
治療組患者額的總緩解率(ORR)為48.3%，其中完全緩解率和部分緩解率均為24.1 %。
患者的中位應(yīng)答時間為1.3個月，其中70名響應(yīng)者的中位反應(yīng)持續(xù)時間為10.3個月。而的數(shù)據(jù)顯示，患者中位緩解持續(xù)時間可達(dá)一年以上。
值得注意的是，接受過干細(xì)胞移植或CAR-T細(xì)胞療法的復(fù)發(fā)/難治性患者依然有望通過Zynlonta治療緩解。期待該藥能早日獲得完全批準(zhǔn)，造福更多的淋巴瘤耐藥患者。
截至目前，獲批的四種CAR-T細(xì)胞療法Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi中，除Tecartus是用于治療套細(xì)胞淋巴瘤外，余下三種均可治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者。而今，ADC藥物Zynlonta也獲得加速批準(zhǔn)，淋巴瘤患者迎來更多新療法，未來有望克服耐藥問題。
不過，好醫(yī)友提醒：目前，四款CAR-T產(chǎn)品和Zynlonta均未在國內(nèi)獲批上市，雖然有部分療法進(jìn)入臨床試驗，但國內(nèi)患者切不可輕易嘗試一些國內(nèi)尚未上市的新藥、新療法，還是應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。
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