近日,研究人員發(fā)現(xiàn)了一種期待已久的酶,它能夠通過分解驅動蛋白質來預防癌癥。
與發(fā)育中的胎兒一樣,限制細胞分裂是預防癌癥中異常、侵襲性生長的關鍵,新研究發(fā)現(xiàn),細胞已經進化到使用AMBRA1來抵御它。
該研究發(fā)表在《Nature》雜志上,題為“CRL4AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins”。
細胞具有不斷分裂的能力,這一過程會不斷重復,直到一個受精卵細胞變成一個擁有數(shù)萬億個細胞的身體。對于每個分裂,細胞必須遵循某些步驟,其中大多數(shù)是由稱為細胞周期蛋白質促進的。
由紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院的研究人員領導的這項工作揭示了一種叫做AMBRA1的酶標記了關鍵的細胞周期蛋白,這些細胞周期蛋白可以被分解蛋白質的細胞機器破壞。這項研究發(fā)現(xiàn),在胚胎發(fā)育過程中,這種酶對細胞周期蛋白的控制對于細胞的正常生長是必不可少的,它的功能失調會導致致命的細胞過度生長。此外,這項研究進一步表明,現(xiàn)有的藥物類別可能在未來能夠扭轉這種缺陷。
“我們的研究闡明了人類細胞的基本特征,提供了對癌癥生物學的見解,并為潛在的治療方法開辟了新的研究途徑,”紐約大學朗格尼健康系生物化學與分子藥理學系主任Michele Pagano博士說。
新的腫瘤抑制因子
當前的研究針對三種D型細胞周期蛋白,如果細胞要分裂,它們必須與稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)連接,特別是CDK4和CDK6。研究發(fā)現(xiàn),AMBRA1作為一種連接酶,將分子標簽附著到所有三種D型細胞周期蛋白上,標記它們以備破壞。先前提出的D型細胞周期蛋白被細胞清除的機制,科學界無法復制。因此,帕加諾說,在這項新的研究之前,D型細胞周期蛋白的中央調節(jié)器在四分之一個世紀里一直是難以捉摸的。
這項新工作還揭示了AMBRA1在開發(fā)中的作用。缺少編碼AMBRA1酶的AMBRA1基因的小鼠發(fā)育不受控制的致命性組織生長,使發(fā)育中的大腦和脊髓變形。研究人員還首次發(fā)現(xiàn),使用CDK4 / 6抑制劑治療攜帶無AMBRA1基因胚胎的懷孕小鼠,可以減少這些神經元異常。
在癌癥方面,作者分析了患者數(shù)據庫,得出結論:AMBRA1表達低于正常水平的患者在彌漫性大B細胞淋巴瘤(美國常見的非霍奇金淋巴瘤)中存活的可能性較小。AMBRA1表達降低的原因可能包括隨機改變,這些改變會刪除基因或使其編碼的指令更難以閱讀。
為了確認AMBRA1作為抑癌藥的作用,研究人員與賓夕法尼亞大學的研究作者Luca Busino博士合作,監(jiān)測了彌漫性大B細胞淋巴瘤小鼠模型中癌細胞的生長。例如,當將人B細胞淋巴瘤細胞移植到小鼠體內時,沒有AMBRA1基因的腫瘤的生長速度比帶有該基因的腫瘤快三倍。
紐約大學領導的研究著眼于彌漫性大B細胞淋巴瘤時,由斯坦福大學和丹麥癌癥協(xié)會研究中心領導的另外兩項研究在同一期《自然》雜志上發(fā)表,研究發(fā)現(xiàn),AMBRA1的缺失或殘疾是肺癌的關鍵因素。
此外,已知D型細胞周期蛋白與CDK4和CDK6組裝成可促進正常和異常細胞生長的酶。近年來,抑制CDK4和CDK6的藥物已被FDA批準為癌癥療法,但一些患者對藥物的反應較弱。為了深入了解這一問題,目前研究小組發(fā)現(xiàn),缺乏AMBRA1的淋巴瘤對CDK4 / 6抑制劑的敏感性較低。當AMBRA1基因缺失時,D型細胞周期蛋白的水平變得足夠高,可以與另一種CDK(CDK2)形成復合物,由于其結構,其不能被CDK4 / 6抑制劑滅活。
“這使得AMBRA1成為選擇適合CDK4/6抑制劑治療的患者的潛在標志物,”作者Daniele Simoneschi博士說,他是紐約大學Langone Health生物化學和分子藥理學系的高級研究協(xié)調員。作為下一步,他說,研究小組計劃研究CDK4/6抑制劑和CDK2抑制劑聯(lián)合應用于AMBRA1水平低的腫瘤以及對AMBRA1不敏感的D型細胞周期蛋白突變的腫瘤的效果。
參考資料:
【1】https://medicalxpress.com/news/2021-03-safer-mri-contrast-agent-high-resolution.html
【2】https://www.nature.com/articles/s41551-021-00687-z
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