Gut:揭示食管癌腫瘤免疫治療新靶點
近日,深圳大學醫(yī)學部付利教授團隊在國際消化病學術期刊Gut(即時IF:21.342,JCR一區(qū),TOP期刊)在線發(fā)表題為“Targeting cancer-associated fibroblast-secreted WNT2 restores dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的研究論文。該研究揭示了:食管癌的腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)通過分泌WNT2蛋白抑制樹突狀細胞(Dendritic Cell;DC)介導的抗腫瘤免疫反應;靶向WNT2的中和抗體治療有效提高PD-1抗體在食管癌和其他實體腫瘤中的治療效果。此項研究成果闡明了CAFs促進免疫逃逸的新機制,并揭示了實體腫瘤的免疫治療潛在新靶點。深圳大學醫(yī)學部為論文的完成單位,深圳大學醫(yī)學部付利教授為論文的獨立通訊作者,博士后黃土雄和博士生譚香玉為共同作者。
目前實體瘤普遍對免疫檢查點(PD-1/PD-L1)抑制劑治療反應較差,其中一個主要的原因就是存在抑制性的腫瘤微環(huán)境,而CAFs是腫瘤微環(huán)境的重要組分,在實體瘤的惡性進展和免疫逃逸中發(fā)揮重要作用,但其機制尚未明確。付利教授團隊多年來系統(tǒng)研究食管癌CAFs分泌WNT2的促癌功能,與此同時,團隊還成功構建了業(yè)界長期缺乏的免疫健全小鼠食管癌同型腫瘤模型,使得食管癌免疫微環(huán)境研究成為可能。在此基礎上,本研究新發(fā)現了CAFs分泌的WNT2對食管癌等消化道實體瘤微環(huán)境中DC細胞的免疫負調節(jié)功能,繼而成功篩選制備出高中和效價的鼠源性WNT2單抗,發(fā)現該抗體可通過激活機體系統(tǒng)免疫反應逆轉WNT2的免疫抑制作用,進而彌補抗PD-1的治療僅可解除腫瘤內部T細胞免疫抑制的不足,增強PD-1抗體療效。該研究成果為發(fā)展新型食管癌免疫療法提供臨床轉化基礎,也為在其他實體瘤中PD-1免疫治療響應率偏低提供了重要借鑒(如下圖)。
CAFs分泌的WNT2可以抑制DC細胞的分化,減少效應T細胞的產生,進而減弱腫瘤內的T細胞殺傷效應;WNT2抗體聯合PD-1抗體治療,可以從不同階段正?;[瘤內的抗腫瘤免疫反應。
本研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、廣東省區(qū)域免疫重點實驗室、深圳市科創(chuàng)委等項目的資助。
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https://gut.bmj.com/content/early/2021/03/09/gutjnl-2020-322924
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