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  抗癌藥Melflufen獲批，用于治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤
  
  2021-03-04 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  近日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Melflufen(Melphalan Flufenamide，又名Pepaxto)上市，與地塞米松聯(lián)用，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)成年患者。這些患者已接受至少四項(xiàng)前期療法，并且患者對(duì)至少一種蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單抗產(chǎn)生耐藥性。
  
  Melflufen是FDA批準(zhǔn)的抗癌肽偶聯(lián)藥物。
  
  多重耐藥，MM治療困境
  
  多發(fā)性骨髓瘤(MM)是比白血病更為常見(jiàn)的一種血液惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于非霍奇金淋巴瘤，其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致骨骼、腎臟等出現(xiàn)問(wèn)題。
  
  MM常見(jiàn)于中老年人，高發(fā)年齡為50~70歲，又被稱為“銀發(fā)殺手”。
  
  MM目前尚無(wú)治愈的療法，大多數(shù)患者會(huì)在確診后五年內(nèi)死亡，生存率極低。
  
  近年來(lái)，MM的治療在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展。然而，幾乎所有患者會(huì)對(duì)已有的療法產(chǎn)生耐藥并復(fù)發(fā)。因此，這些復(fù)發(fā)/難治性MM患者仍需新的治療選擇。
  
  抗癌肽偶聯(lián)藥物：Melflufen
  
  Melflufen是一種靶向氨肽酶的抗癌肽偶聯(lián)藥(PDC)，可將烷化劑與靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起。氨肽酶存在于所有人類細(xì)胞中，在多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)，包括多發(fā)性骨髓瘤。
  
  不少患友都聽(tīng)說(shuō)過(guò)抗體偶聯(lián)藥(ADC)，肽偶聯(lián)藥的原理與抗體偶聯(lián)藥類似，是將細(xì)胞毒性藥物分子與細(xì)胞靶向多肽偶聯(lián)，增強(qiáng)藥物精準(zhǔn)性，提高有效性并降低不良反應(yīng)。而且，肽偶聯(lián)藥物成本相對(duì)較低、工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，是一種很有前景的靶向藥物類型。
  
  Melflufen能迅速將烷化劑馬法蘭(Melphalan)有效荷載傳遞到腫瘤細(xì)胞中。由于親脂性，其能被骨髓瘤細(xì)胞迅速吸收。一旦進(jìn)入細(xì)胞，Melflufen的偶聯(lián)肽會(huì)立即被氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑。
  
  在體外試驗(yàn)中，Melflufen能提高烷化劑在細(xì)胞內(nèi)的濃度，迅速誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆的DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，且殺傷骨髓瘤細(xì)胞的能力比其攜帶的烷化劑高50倍。
  
  臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驚艷
  
  這一加速批準(zhǔn)是基于HORIZON 2期研究(NCT02963493)的積極數(shù)據(jù)。試驗(yàn)共納入157例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者均接受2種以上的治療，其中97例為三級(jí)難治性疾病，并且以前至少接受了四種療法。
  
  試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)包括臨床受益率、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)等。
  
  2020年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：
  
  ◆ 在經(jīng)過(guò)重度治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，Melflufen聯(lián)合地塞米松治療組患者的總緩解率(ORR)為23.7%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)為4.2個(gè)月。
  
  ◆ 組合療法患者組的中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS為11.6個(gè)月。
  
  值得注意的是，該組合療法還在一部分患有髓外疾病的患者(41%)中顯示出活性。
  
  目前，該試驗(yàn)還在繼續(xù)，預(yù)計(jì)第二季度公布3期數(shù)據(jù)，期待該組合方案能讓患者從長(zhǎng)期治療中獲益。
  
  Melflufen聯(lián)合地塞米松方案，有望為預(yù)后較差的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者提供一種新的治療選擇，實(shí)現(xiàn)持久緩解，包括三重難治性骨髓瘤患者和髓外疾病(EMD)患者。
  
  多發(fā)性骨髓瘤獲批療法一覽
  
  多發(fā)性骨髓瘤耐藥問(wèn)題日益受到重視，破解耐藥問(wèn)題的新療法也越來(lái)越多。近年來(lái)，MM新療法迎來(lái)一波“小高潮”。僅去年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了多項(xiàng)新療法：
  
  3月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新藥Sarclisa(Isatuximab-Irfc)聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松，用于既往已接受過(guò)至少2種療法(包括來(lái)那度胺和一種蛋白酶體抑制劑)的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
  
  8月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥Blenrep(Belantamab Mafodotin-blmf)，作為一種單藥療法，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者之前接受過(guò)至少4種療法后疾病仍然進(jìn)展，包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體。這是全球獲批的靶向BCMA的療法。
  
  8月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤單抗(Daratumumab，商品名Darzalex)與卡非佐米(Carfilzomib，商品名：Kyprolis)和地塞米松聯(lián)用(稱為DKd方案，兩種給藥劑量)，治療既往接受過(guò)1-3線治療后的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。
  
  此外，還有CAR-T療法Idecabtagene Vicleucel(Ide-Cel)也已遞交生物制劑許可申請(qǐng)(BLA)。
  
  我們期待更多的創(chuàng)新療法獲批，幫助多發(fā)性骨髓瘤患者克服耐藥問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。
  
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