日本醫(yī)療界認(rèn)定癌癥的“第五?種治療方法”光免疫療法是什么?
樂天集團(tuán)宣布,用于治療癌癥的新藥物“光免疫療法”,已獲得日本厚生勞動(dòng)省的生產(chǎn)和銷售許可。作?為外科手術(shù)?,放射線、癌藥和癌癥免疫藥物之后的“第五種治療方法”,該法療?引起人?們的關(guān)注,并且新藥?批準(zhǔn)。這是日本首次批準(zhǔn)使用光免疫療法??靹t將于1年內(nèi)納入日本保險(xiǎn)。適應(yīng)疾病為不能切除、局部進(jìn)行或局部復(fù)發(fā)的頭頸部癌癥。9月2日,治療使用的激光裝置BioBlade(R)也得到了批準(zhǔn)。???????
光免疫療法是使用與癌細(xì)胞特殊結(jié)合的藥物并配合激光進(jìn)行治療的方法。給患者注射藥物,之后用激光裝置向病灶處照射暗紅色的光,藥物引起的化學(xué)反應(yīng)會(huì)只破壞癌細(xì)胞。由于藥劑很難與正常的細(xì)胞結(jié)合,而且在光線照射不到的地方不會(huì)起反應(yīng),所以可以精準(zhǔn)攻擊癌癥,副作用極小。
據(jù)該公司稱,在美國(guó)實(shí)施的臨床試驗(yàn)中,30名患者中有13人(43%)取得了療效。雖然有疼痛和浮腫等癥狀,但至今為止沒有出現(xiàn)被認(rèn)為是藥物引起的嚴(yán)重副作用。
該治療法于2011年由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)主任研究員小林久隆開創(chuàng),樂天醫(yī)療公司負(fù)責(zé)開發(fā)。小林說:“因?yàn)榛颊邆儗?duì)此療法抱有很大的期望,正式被許可我就放心了,希望它能成為癌癥治療的新選擇?!?/span>
1、光免疫療法
光免疫療法(Photoimmunotherapy)是將光動(dòng)力療法和免疫療法相結(jié)合的正在開發(fā)的新型癌癥治療候補(bǔ)方法之一。2015年4月,獲得了美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的許可,開始進(jìn)行臨床試驗(yàn),簡(jiǎn)稱PIT或近紅外光免疫療法(NIR-PIT)。
藥物及治療設(shè)備概要
產(chǎn)品名稱:アキャルックス(R)靜脈注射液 250mg
通用名: Cetuximab Sarotalocan Sodium (基因重組)
法規(guī)分類:生物制品、劇毒藥物、處方藥
功能·功效:不可切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌
用法·用量:通常,對(duì)于成年人來說,Cetuximab Sarotalocan Sodium (基因重組)需要每天2小時(shí)靜脈內(nèi)注入640 mg / m2(體表面積)。靜脈滴注完成后20至28小時(shí),用激光照射病灶部位。
BioBlade(R)
產(chǎn)品名稱:BioBlade(R)激光系統(tǒng)
通用名:PDT半導(dǎo)體激光
法規(guī)分類:高度管理醫(yī)療器械(級(jí)別Ⅲ)
使用目的或效果: 激光裝置的目的是用于無法切除的局部進(jìn)展或局部復(fù)發(fā)的頭頸癌,并與以下醫(yī)藥品組合使用。
產(chǎn)品名稱: Cetuximab Sarotalocan Sodium (基因重組)
品牌: アキャルックス(R) 靜脈注射液 250mg
2、光免疫療法發(fā)展概要
2011年11月6日,美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)的主任研究員小林久隆等人的研究小組在自然雜志上發(fā)表了這一開發(fā)成果。
這種療法使用特殊的藥物和近紅外線來破壞癌細(xì)胞。近紅外線可以到達(dá)活組織的內(nèi)部,但不會(huì)損壞它們。通過將抗體藥物與特定細(xì)胞結(jié)合并用近紅外線照射,細(xì)胞膜被破壞,破壞后的所有抗體都暴露于免疫系統(tǒng),該免疫系統(tǒng)在活體內(nèi)具有超選擇性(非特異性)。
不僅癌細(xì)胞死亡,而且對(duì)被破壞的癌細(xì)胞碎片中所含的癌癥特異性抗原的免疫反應(yīng)也是如此,因此除了受輻射區(qū)域和轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞以外的癌細(xì)胞都可以起作用。在日本,國(guó)家癌癥研究中心東醫(yī)院(千葉縣柏市)的臨床試驗(yàn)的第一階段于2018年3月開始。截至2018年4月,第二階段在美國(guó)已經(jīng)結(jié)束,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)宣布了一項(xiàng)加快批準(zhǔn)審核的政策。
目前的臨床試驗(yàn)對(duì)象是,日美兩國(guó)都在研究是否應(yīng)用于復(fù)發(fā)的頸部癌(鼻子、口腔、喉嚨、耳朵、下巴等),肺癌、大腸癌、乳腺癌、胰臟癌、前列腺癌等。美國(guó)的第2階段,在多家醫(yī)院以復(fù)發(fā)的頭部癌為對(duì)象,共計(jì)進(jìn)行了30例的臨床試驗(yàn)?,F(xiàn)在公布的只有托馬斯?杰弗森大學(xué)的7例,第1階段的8例在歐洲的學(xué)會(huì)被公開,共計(jì)15例的數(shù)據(jù)可以閱覽。在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中,15例中有14例是復(fù)發(fā)的頭部癌,奏效率達(dá)93%,完全奏效率達(dá)47%,取得了很好的成績(jī)。選擇頭頸癌作為起初的臨床試驗(yàn)對(duì)象的理由是,小林認(rèn)為,頭頸部癌是口腔中、舌頭、牙齦、臉頰、咽喉、鼻子等食道之上發(fā)生的癌,所以即使不使用內(nèi)窺鏡,也可以從身體外部照射光線。
小林等人認(rèn)為NIR-PIT有可能從根本上改變臨床上的癌癥治療方法。巴拉克?奧巴馬總統(tǒng)在2012年的國(guó)情咨文演說中有提到。另外,例如,在iPS細(xì)胞制作臟器和視網(wǎng)膜用的細(xì)胞薄片(培養(yǎng)患者的自我細(xì)胞做成薄片狀)時(shí),由于混入了惡性細(xì)胞,擔(dān)心會(huì)顯示出致癌性,如果將抗體結(jié)合在一起照射光的話,惡性細(xì)胞一瞬間全部被破壞可以被破壞并去除,不給其他正常細(xì)胞造成傷害,可以制作安全的iPS細(xì)胞膜和人工臟器,對(duì)再生醫(yī)療也有幫助。
3、治療效果機(jī)制
關(guān)鍵點(diǎn)是一種僅與癌細(xì)胞表面特定抗原特異性結(jié)合的稱為抗體的蛋白(免疫球蛋白),以及與該抗體配對(duì)的稱為IR700的染料,也稱為酞菁。
當(dāng)接收到波長(zhǎng)為700nm的近紅外時(shí),IR 700吸收并產(chǎn)生化學(xué)變化,吸收光能并發(fā)熱,從而對(duì)癌癥造成損傷。該抗體-光吸收體(IR700)結(jié)合體被設(shè)計(jì)成僅在與目標(biāo)分子結(jié)合時(shí)由近紅外激活。這個(gè)抗體-光吸收體結(jié)合體,在注入人和老鼠后,與過量表現(xiàn)抗體目標(biāo)的癌細(xì)胞結(jié)合,在那里照射近紅外線的話,癌細(xì)胞就會(huì)急速膨脹,破壞,壞死,從而導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡。
小林等人,完成了癌的增生加速作用,制作了阻礙引起遺傳因子變異的上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的抗體和使IR 700結(jié)合的藥,在培養(yǎng)液里加上在培養(yǎng)液里用人的癌細(xì)胞發(fā)出EGFR的A431細(xì)胞里制作的藥,并且加上近紅外線照射后,確認(rèn)癌細(xì)胞會(huì)立即死亡。此外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),A431細(xì)胞移植到老鼠身上,同樣在用藥后,通過照射近紅外使癌細(xì)胞縮小的實(shí)驗(yàn)成功,藥在癌細(xì)胞的內(nèi)部比癌細(xì)胞的表面更顯效果。
抗體-IR700復(fù)合物與癌細(xì)胞結(jié)合,但是當(dāng)用近紅外線照射時(shí),該復(fù)合物產(chǎn)生熱量并變形,從而對(duì)癌細(xì)胞造成損害。當(dāng)水流入該區(qū)域時(shí),癌細(xì)胞就會(huì)破裂。
激活殺手T細(xì)胞
對(duì)NIR-PIT產(chǎn)生反應(yīng)后破裂、壞死的癌細(xì)胞,細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)會(huì)釋放到細(xì)胞外,接近的免疫系統(tǒng)會(huì)將這些物質(zhì)感知為異物,破壞癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞即細(xì)胞傷害性T細(xì)胞(killer T細(xì)胞),根據(jù)控制性T細(xì)胞(Treg)的其他免疫細(xì)胞被抑制的東西,在小鼠實(shí)驗(yàn)中,控制性T細(xì)胞被迅速而有選擇地去除。
它在1小時(shí)內(nèi)激活了“癌細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞”,并證實(shí)了其延長(zhǎng)小鼠壽命的作用。也就是說,活化的殺傷性T細(xì)胞從治療過的腫瘤到達(dá)其他部位的腫瘤,并表現(xiàn)出突出的免疫反應(yīng)。
這種受控的T細(xì)胞去除方法的優(yōu)勢(shì)在于,無需人工制備用于針對(duì)每種腫瘤特異性表達(dá)的分子的多種抗體。
臨床試驗(yàn)
在美國(guó),自2015年以來,已將24名(預(yù)定)患有頭頸癌的患者與1期臨床試驗(yàn)相結(jié)合,為確認(rèn)安全性而不照射近紅外線,而2期臨床試驗(yàn)則通過照射近紅外線來驗(yàn)證效果。進(jìn)行了1/2期研究。在這項(xiàng)研究中,使用了以setuximab為抗體的復(fù)合物RM-1929。
在日本,自2018年以來在國(guó)家癌癥研究中心進(jìn)行了1期試驗(yàn)。
Rakuten Aspirian在2018年8月籌集了1.5億美元,并在同年12月籌集了1.34億美元,這是一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性頭頸癌的3期試驗(yàn)。宣布將在包括日本,歐盟和亞洲的美國(guó)進(jìn)行(國(guó)際聯(lián)合臨床試驗(yàn))。目標(biāo)受眾是275名。
副作用
根據(jù)2a期研究的結(jié)果,盡管在治療部位周圍觀察到出血和疼痛,但未觀察到劑量限制性毒性或光敏性,這是一種安全的治療方法。
應(yīng)用
根據(jù)共同研究者醫(yī)師Peter Choyke的說法,對(duì)于手術(shù)困難的間皮瘤,可以推測(cè)可以通過手術(shù)后實(shí)施NIR-PIT來清除無法切除的殘留癌。
2019年1月25日,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)的小林久隆主任研究員們的小組通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確認(rèn),在癌癥的治療藥“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”中,組合使用近紅外線的“光免疫療法”,可以大幅提高治療效果,并在電子版上發(fā)表了這一消息。給患有結(jié)腸癌的小白鼠服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的話,癌治愈概率只有1成,但是實(shí)施了利用近紅外線破壞癌細(xì)胞的“光免疫療法”后,給它服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的話,8成以上的小白鼠就能完全治愈,治愈老鼠確認(rèn)不再發(fā)生同樣的癌癥。
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