2017年,一個(gè)CAR-T療法在美國獲批上市。這是人類癌癥治療史上的里程碑。
作為一種新興的免疫療法,CAR-T細(xì)胞療法通過對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造,來對抗疾病,目前主要用于治療血液腫瘤,包括淋巴瘤和白血病。不過,在一項(xiàng)新的研究中,美國賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員嘗試用這種方法治療另一種危及生命的疾病——心臟病。
在美國,心臟病是導(dǎo)致死亡的主要原因,而過度的心肌纖維化是多種心臟疾病進(jìn)展的重要因素。它發(fā)生在慢性炎癥或心肌損傷后,此時(shí)心肌成纖維細(xì)胞(在心肌結(jié)構(gòu)中起重要作用的細(xì)胞)被激活,并開始通過細(xì)胞外基質(zhì)沉積重塑心肌。
研究表明,去除活性化的心臟成纖維細(xì)胞可減少心臟僵硬,使心室更容易放松。然而,目前還沒有直接針對過度纖維化的治療方法,而且針對心臟順應(yīng)性受損患者,很少有干預(yù)措施顯示出改善心臟功能和預(yù)后的能力。研究人員嘗試使用CAR-T細(xì)胞療法靶向并攻擊導(dǎo)致纖維化的活性心肌成纖維細(xì)胞。
首先,研究人員啟動(dòng)了一項(xiàng)基因概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),使用可以在心臟成纖維細(xì)胞上表達(dá)人工抗原(OVA)的小鼠。他們用藥物模擬高血壓性心臟病,這種疾病與左心室肥厚(心壁擴(kuò)大或增厚)、收縮壓和舒張功能障礙(心臟內(nèi)和外泵血)以及廣泛的心肌纖維化有關(guān)。
為了有選擇性地靶向表達(dá)心臟成纖維細(xì)胞的OVA蛋白,研究小組用基因工程改造的CD8+ T細(xì)胞治療了一組小鼠,這些細(xì)胞表達(dá)了針對OVA蛋白肽的同源T細(xì)胞受體。在第四周,用改造的T細(xì)胞治療的小鼠明顯減少了心肌纖維化,而對照組小鼠仍有廣泛的纖維化。
在確定了這種方法的可行性之后,研究人員試圖識(shí)別一種由激活的成纖維細(xì)胞特異性表達(dá)的蛋白,從而可對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造,使其識(shí)別和攻擊該蛋白。利用RNA序列數(shù)據(jù)庫,研究團(tuán)隊(duì)分析了心臟病患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù),并確定了攻擊目標(biāo):成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP),一種細(xì)胞表面糖蛋白。
然后,研究人員將工程化的FAP CAR T細(xì)胞在1周和2周時(shí)轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi),目的是瞄準(zhǔn)并耗盡表達(dá)FAP的心臟成纖維細(xì)胞。在一個(gè)月內(nèi),研究人員發(fā)現(xiàn),接受基因工程細(xì)胞治療的小鼠的心肌纖維化顯著減少,舒張和收縮功能也得到改善。
研究結(jié)果表明,CAR-T細(xì)胞療法有望擴(kuò)展到癌癥之外,作為一種有效的治療心臟病的方法。不過,還需要進(jìn)行更多的研究來確定FAP是否為較好目標(biāo),并確保將安全風(fēng)險(xiǎn)降到低。該研究發(fā)表在《自然》雜志上。
賓夕法尼亞心血管研究教授Jonathan A. Epstein醫(yī)學(xué)博士說:“CAR-T療法利用患者自身細(xì)胞對抗癌癥,堪稱過去十年有前途的研究突破。如今,利用這一技術(shù)來治療(甚至有望逆轉(zhuǎn))加速心衰進(jìn)展的疾病,同樣值得期待?!?/span>
中美CAR-T療法PK
截至目前,全球CAR-T療法臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目共834項(xiàng),主要分布在美國(319項(xiàng))和中國(280項(xiàng),包括臺(tái)灣4項(xiàng)),分別占試驗(yàn)總數(shù)的38.2%和33.6%。中國在CAR-T臨床研究數(shù)量上與美國相差不大。
目前,CAR-T療法臨床研究集中度很高,全球前十位的研究機(jī)構(gòu)承擔(dān)的臨床試驗(yàn)占到了300例左右,其中賓夕法尼亞大學(xué)高居一位。
中國的CAR-T臨床研究雖然起步較晚,但入組人數(shù)更多,且更加激進(jìn)。不過,由于美國已有2款CAR-T產(chǎn)品上市,相關(guān)臨床試驗(yàn)有明確的參照物,相對而言更嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范。無論中美,CAR-T療法在血液腫瘤方面的臨床試驗(yàn)都是多的,實(shí)體瘤其次,在靶點(diǎn)選擇上也有較大差異。
在非腫瘤領(lǐng)域,中美均有一些探索,比如,中國有艾滋病和自體免疫性疾病方面的CAR-T臨床研究。我們也期待前文所述治療心臟病的CAR-T療法,能早日進(jìn)入臨床研究,造福心臟病患者。
總之,中美在CAR-T領(lǐng)域各具優(yōu)勢,但美國相對更加成熟、規(guī)范。好醫(yī)友提醒:無論患者打算在國內(nèi)接受CAR-T臨床試驗(yàn),還是赴美參加臨床試驗(yàn),都一定要充分全面地了解相關(guān)信息,根據(jù)病種、案例數(shù)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)水平以及自己的病情,做出綜合判斷。
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