肺癌三代靶向藥耐藥怎么辦?
靶向藥物的發(fā)展,是人類與腫瘤斗爭史上的一大里程碑。目前靶向治療已經成為多種腫瘤領域重要的治療方式,也成為了很多肺癌患者的治療選擇。
幸運的是,靶向藥的出現顯著提高了肺癌患者的生存率。但不幸的是,靶向藥都會不可避免地會產生耐藥性。
一旦出現耐藥,藥物的抗腫瘤作用就明顯下降,也就意味著這種藥物的陪伴可能走到了盡頭,不得不選擇新的藥物。尤其是當第三代藥出現耐藥后,癌癥患者對于新藥的期待就更加強烈。
目前關于肺癌常用的三代靶向藥有EGFR抑制劑——奧希替尼,ALK抑制劑——勞拉替尼。今天,我們就講一講關于這兩種藥物耐藥后的解決攻略。
◎ EGFR突變三代靶向藥耐藥
隨著奧希替尼(AZD9291)在國內的上市及進入醫(yī)保,該藥已造福了越來越多的中國患者,但同時也有越來越多的肺癌患者出現了奧希替尼耐藥。
一、何為奧希替尼耐藥?
奧希替尼是否耐藥,疾病是否進展,臨床上還是要以影像學為準,當可測量病灶增大超過20%或出現了新的轉移灶時,才能認為是耐藥。
很多病友再出現體力下降、癥狀加重、腫瘤標志物升高等情況時,就盲目的認為是耐藥的原因,自行停藥或者更換方案,是不正確的。
二、奧希替尼的耐藥機制是什么?
奧希替尼的耐藥機制是非常復雜的,從已知的研究中可將耐藥的機制分為三類:
一類:EGFR二次突變,包括C797S突變、T790M突變以及其他罕見突變。
第二類:旁路激活,包括MET擴增、胰島素樣生長因子(IGF)上調、HER2擴增等。
第三類:組織學轉化,主要指非小細胞肺癌向小細胞肺癌(SCLC)轉化。
隨著新一代測序基因技術的發(fā)展,奧希替尼耐藥的機制不斷被闡明,但目前還沒有建立針對抗奧希替尼患者的標準治療方案,難道真的到山窮水盡的地步了嗎?
其實沒那么糟糕,我們接著往下看。
◎ 4招積極應對奧希替尼耐藥
奧希替尼耐藥機制復雜,第四代靶向藥物還沒有問世,肺癌的治療之路仍然任重而道遠,但這絕不是肺癌治療的終點,下面幾種方式可積極的應對奧希替尼耐藥:
第1招:再次進行基因檢測
奧希替尼的耐藥機制有很多,沒有一個相對占多數的機制,因此不能盲目復制別人的治療方案,較好自己再做一次基因檢測!因為找到奧希替尼耐藥的真正原因,才能在下一步的治療中有游刃有余。
第2招:聯合用藥各顯神通
現有研究表明,奧希替尼無論一線或二線用藥,基因突變頻率都比較低,沒有主流的基因變異。但其中耐藥后MET擴增和C797S突變占比多,后續(xù)治療方案也應主要集中于克服這兩種基因突變,而處理方法主要是聯合用藥:
1.針對MET擴增
建議奧希替尼聯合MET抑制劑(如沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等)。
2.針對EGFR C797S突變
如果是反式突變(發(fā)生概率其實不高),可以考慮一代靶向藥聯合第三代靶向藥;如果是順式突變,目前還是建議化療。
3.針對BRAF突變
建議奧希替尼聯合BRAF抑制劑(達拉菲尼+曲美替尼)。
4.針對RET突變
可奧希替尼聯合卡博替尼進行治療。
第3招:放化療方案依舊穩(wěn)妥
如果患者在耐藥之后,找不到相關驅動基因或者是出現無藥的基因突變,那么接受化療是可靠穩(wěn)妥的治療方案,如果僅是局部耐藥,放療等局部治療方案也是可行的。
當疾病快速進展或癥狀明顯時,化療可控制病情快速進展,至少能為嘗試其他試驗性治療方案爭取時間。
第4招:免疫治療不會缺席
盡管二線治療的數據顯示,對于EGFR陽性的非小細胞肺癌患者,PD-1/PD-L1單藥治療的有效率不高。但有研究證實,經歷多線靶向治療、化療后,腫瘤組織的PD-L1表達可能會提高, PD-L1高表達患者仍可能從免疫治療中繼續(xù)獲益。
奧希替尼耐藥患者在進行腫瘤基因檢測的同時,可進行PD-L1免疫組化檢查,若結果顯示PD-L1表達陽性,且無免疫治療的禁忌癥,也可嘗試接受免疫治療。
◎ ALK突變三代靶向藥耐藥
ALK突變被稱為“鉆石突變”,原因是因為可選擇的靶向藥多,可能獲得更多的生存期。但與其他突變的靶向藥一樣逃脫不了耐藥的命運,第三代ALK突變靶向藥—勞拉替尼也不例外。
勞拉替尼是一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑制劑,勞拉替尼幾乎對所有一、二代ALK靶向藥耐藥后疾病出現的進展都有顯著的療效。
也就是說,勞拉替尼是一、二代ALK靶向藥物耐藥之后的強效保底藥物,因而被譽為第三代ALK抑制劑。
ALK抑制劑有高效的應答率,但同時ALK抑制劑的獲得性耐藥機制同樣復雜,已知的有ALK融合基因擴增和激活其他信號通路,如表皮生長因子受體(EGFR)、c‐Kit和KRAS等。那么勞拉替尼出現耐藥后應該怎么做呢?
第1招:還是基因檢測
ALK重排陽性肺癌的治療往往需要連續(xù)使用一、第二和第三代ALK抑制劑,但這些藥物的敏感性因耐藥性不同而不同,患者需要進行個體化治療。為了達到更好的治療效果,及時的基因檢測是必要的。
如果檢測結果顯示耐藥后仍然存在繼發(fā)的驅動基因,就是在耐藥之后仍然能夠找到可以使用靶向藥物的靶點,對于這部分患者,可以繼續(xù)口服靶向藥物治療。
如果是存在L1198F導致的耐藥,可以重新用回克唑替尼。
第2招:聯合抗血管生成藥
在EGFR突變領域,靶向藥聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的研究已經被證實。同樣,在ALK突變的患者中也有相關實驗正在進行。
第3招:放化療及免疫治療
如果基因檢測無任何發(fā)現,上述辦法也無效的情況下,放化療依舊是比較穩(wěn)妥的治療方法。此時可采用單獨化療、靶向藥聯合化療,或免疫聯合化療。
第4招:四代藥瑞波替尼進入研發(fā)
TPX-0005(Repotrectinib 瑞波替尼)是在研的第四代ALK抑制劑。相比于一代的克唑替尼,TPX-0005對于常見的ALK繼發(fā)性突變如G1128A、I1171N等的IC50(拮抗劑的半抑制濃度)都低于克唑替尼,敏感性更好,提示該藥具備作為耐藥后治療的能力。有興趣的患者可關注相關方面的新聞,科普君也會及時發(fā)布相關的實驗招募。
綜上,三代藥耐藥并非“無藥可治”,只有明確耐藥機理,才是幫助患者在臨床上找到生存出路的較好途徑。而且,如果可能,盡量不要等到靶向藥耐藥出現再考慮換藥,現在很多研究,比如聯合二甲雙胍,抗血管的貝伐單抗,以及靶向和化療的聯合等都有延緩耐藥的潛力。也就是在靶向藥物吃著很舒服的時候,就應該要未雨綢繆。
同時患者應該積極調整心態(tài),配合治療,良好的心態(tài)將會給您帶來更好的疾病獲益。
也希望所有的患友都能理性樂觀地對待自己的病情,不急不躁,不恐不懼,勇敢而堅定地抗擊病魔,祝您早日康復。
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