強(qiáng)生（JNJ）旗下楊森制藥近日在美國視網(wǎng)膜專家學(xué)會(huì)（ASRS）2020年虛擬年會(huì)上公布了正在進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)MGT009（NCT03252847）的6個(gè)月數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)正在評(píng)估在研基因療法AAV-RPGR（腺相關(guān)病毒視網(wǎng)膜色素變性GTPase調(diào)節(jié)劑，通過視網(wǎng)膜下注射給藥）治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）。中期數(shù)據(jù)顯示，低劑量和中等劑量的AAV-RPGR的耐受性良好，并表明視力有改善。
AAV-RPGR是一種在研基因療法，用于治療由眼睛特異性RPGR基因（RPGR 0RF15）中的突變導(dǎo)致XLRP的患者。AAV-RPGR旨在將RPGR基因的功能拷貝遞送至視網(wǎng)膜下空間，改善和維持視覺功能。AAV-RPGR由楊森與MeiraGTx Holdings公司聯(lián)合開發(fā)，用于治療RPGR ORF15突變的XLRP患者。此次公布的數(shù)據(jù)也是來自雙方合作的首次數(shù)據(jù)發(fā)布。
根據(jù)這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，歐洲藥品管理局（EMA）授予了AAV-RPGR優(yōu)先藥物（PRIME）和先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（ATMP）資格，這項(xiàng)資格認(rèn)定將增加監(jiān)管互動(dòng)并優(yōu)化開發(fā)計(jì)劃。美國食品和藥物管理局（FDA）還授予了AAV-RPGR快速通道資格（FTD）。此外，EMA和FDA還授予了AAV-RPGR孤兒藥資格（ODD）。
在XLRP患者中，眼睛中負(fù)責(zé)將光轉(zhuǎn)換為信號(hào)并發(fā)送到大腦的光感受器功能低下，導(dǎo)致視網(wǎng)膜退化，成年后失明。AAV-RPGR是一款在研基因療法，用于治療由RPGR基因突變引起的常見和嚴(yán)重的XLRP，通過減緩視網(wǎng)膜退化，保護(hù)和改善視力。針對(duì)該疾病，目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法。
XLRP（圖片來源：oxfordbrc.nihr.ac.uk）
這項(xiàng)正在進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)分為三個(gè)階段：劑量遞增、劑量確認(rèn)和劑量擴(kuò)展。在劑量遞增階段（n=10），成人患者接受低、中、高劑量AAV-RPGR治療。AAV-RPGR通過視網(wǎng)膜下注射給藥，靶向在基線時(shí)受影響較大的一只眼睛的中央視網(wǎng)膜，患者的另一只眼作為非治療對(duì)照。研究中，允許多次視網(wǎng)膜切開術(shù)來覆蓋可挽救視網(wǎng)膜的較大可能區(qū)域。
使用Octopus 900全視野靜態(tài)視野檢查和MAIA眼底引導(dǎo)顯微視野檢查進(jìn)行視野檢查（Perimetry），并在基線、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行，以評(píng)估基線視網(wǎng)膜功能和隨時(shí)間的變化?；颊咝枰悬S斑部視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)相對(duì)保留的證據(jù)，并能夠進(jìn)行與年齡相適應(yīng)的臨床評(píng)估。視野檢查（Perimetry）是評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜功能的一種敏感的標(biāo)準(zhǔn)方法，可重復(fù)性地確定視網(wǎng)膜在橫截面和縱向上的敏感性，從而準(zhǔn)確地確定疾病隨時(shí)間的進(jìn)展。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)是在治療后預(yù)先指定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估視覺功能的變化。
在劑量遞增階段，治療6個(gè)月時(shí)，低劑量組（n=3）和中劑量組（n=4）顯示治療后視網(wǎng)膜敏感性較基線有改善。重要的是，當(dāng)用2種視野檢查法（靜態(tài)視野檢查法和顯微視野檢查法）和三種分析測量法（平均視網(wǎng)膜靈敏度、中心30°視野希爾體積測量法[V30]和逐點(diǎn)比較法）進(jìn)行評(píng)估時(shí)，這些改善是明顯的。
I/II期試驗(yàn)參與者的這些中期結(jié)果表明，研究結(jié)果具有重要意義：（1）在中劑量組，治療眼和未治療眼的平均視網(wǎng)膜敏感性存在顯著差異：1.02分貝（dB）；（90%CI:0.75，1.31）。（2）在低劑量組（1.10 dB-sr（steradian，球面度）/年；（90%CI:0.10，2.10）和中等劑量組（1.26 dB sr/年）（90%CI:0.65，1.86），治療眼和未治療眼的中心視野進(jìn)展率（V30）存在顯著差異。（3）在3個(gè)月時(shí)進(jìn)行的治療后評(píng)估中觀察到療效信號(hào)，并且在6個(gè)月時(shí)持續(xù)改善或改善增加。
迄今為止獲得的安全數(shù)據(jù)具有可預(yù)期和可管理的眼部和系統(tǒng)安全性。常見的不良事件與外科手術(shù)有關(guān)，短暫且無需干預(yù)即可解決。在高劑量組（n=3）中，三分之二的成人患者有明顯的炎癥反應(yīng)，視覺功能的測量沒有改善。
楊森研發(fā)公司心血管和新陳代謝全球治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人James List博士表示：“這些發(fā)現(xiàn)證明了我們在研AAV-RPGR基因療法的潛力，不僅可以保護(hù)XLRP患者的視力，還可以改善XLRP患者的視力。我們對(duì)迄今所見的數(shù)據(jù)感到鼓舞，并期待著分享未來數(shù)據(jù)以及推進(jìn)我們的臨床開發(fā)項(xiàng)目?！?/span>
2019年1月，楊森與臨床階段基因治療公司MeiraGTx Holdings plc簽訂了全球合作和許可協(xié)議，以開發(fā)、制造和商業(yè)化其臨床階段遺傳性視網(wǎng)膜疾病產(chǎn)品組合。AAV-RPGR基因治療是在這個(gè)合作和許可協(xié)議下開發(fā)的。除了形成研究合作，探索其他遺傳性視網(wǎng)膜疾病的新靶點(diǎn)外，楊森還與MeiraGTx合作，建立病毒載體設(shè)計(jì)、優(yōu)化和制造的核心能力。
除了AAV-RGRP，雙方也正在開發(fā)用于治療全色盲的2款基因療法AAV-CNGB3和AAV-CNGA3，這2種基因療法通過視網(wǎng)膜下注射遞送至視網(wǎng)膜內(nèi)大多數(shù)錐體細(xì)胞所在的眼睛區(qū)域，以恢復(fù)錐體細(xì)胞的功能。AAV-CNGB3在美國已被授予孤兒藥資格（ODD）、罕見兒科疾病資格、快速通道資格（FTD），在歐盟已被授予孤兒藥資格（ODD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。
原文出處：Interim Six-Month Data of RPGR Gene Therapy Shows Significant Vision Improvement in Patients Living with X-Linked Retinitis Pigmentosa
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