新冠“奪命幫兇”竟然是它!靶向肽有望治療
日前,北京某商場內一女子核酸檢測陽性致204名密切接觸者隔離事件,引發(fā)網友熱議。類似事件不斷提醒我們,新冠陰影猶在,要時刻警惕疫情卷土重來!
新冠病毒之所以可怕,在于其極高的傳染性以及致死性。那些病情嚴重、死亡率較高的病例,多是因免疫系統(tǒng)過度反應造成,即所謂“細胞因子風暴”。
近來,多倫多大學和美國丹佛國立猶太健康中心(美國呼吸研究醫(yī)院)的研究人員,發(fā)現(xiàn)了一種名為TAT CARMIL1的“靶向肽”,可能有助于對抗細胞因子風暴,并有望治療新冠肺炎等急性呼吸系統(tǒng)疾病。
TAT CARMIL1是兩種天然存在的肽的組合,當它們結合在一起時,能共同穿透細胞膜,從而抑制急性炎癥反應。該研究已發(fā)表在《細胞報告》上。
細胞因子風暴
當人體發(fā)生感染時,免疫系統(tǒng)就會調動有序的免疫軍團攻擊入侵者,取勝后便“收兵”了。細胞因子就是參與細胞信號傳導的小蛋白,可以召喚各種免疫細胞富集到感染部位來清除感染。但當免疫系統(tǒng)對感染(如流感、H1N1或新冠肺炎)反應過度時,就會向體內釋放不受控制的細胞因子,引發(fā)極端的免疫攻擊——“細胞因子風暴”。
細胞因子風暴雖然是人體對急性感染的自然防御反應,但當這種過度炎癥反應發(fā)生時,免疫系統(tǒng)的攻擊就好比在城市里和敵人展開巷戰(zhàn),無論結果如何,都會“傷及無辜”,損傷的都是人體自身的健康。
這時,抑制感染的細胞因子會導致嚴重的身體損傷,如肺組織空洞、血管損傷、血栓形成等,甚至導致死亡。而且,眾多臨床研究表明,細胞因子風暴與新冠肺炎患者的病情嚴重程度和死亡密切相關。科學家認為,包括1918年大流感、“非典”、H1N1、新冠等在內的重大疫情,細胞因子風暴都在其中扮演了“奪命幫兇”的角色。
如果能在炎癥早期進行干預,是不是就可以減輕炎癥過度反應帶來的健康損害呢?科學家一直在尋找細胞因子風暴的有效應對辦法。
01、組合肽:TAT CARMIL1
研究人員發(fā)現(xiàn),通過基因編輯技術將天然蛋白質CARMIL1的片段和肽載體TAT結合在一起,可以對抗炎癥。
CARMIL是一種調節(jié)肌動蛋白組裝的大型、多結構域、膜相關蛋白,但其在炎癥信號傳導中的作用尚不明確。串聯(lián)質譜分析表明,在成纖維細胞中,CARMIL1與白細胞介素-1(IL-1)信號分子相關。
IL-1是一種重要的炎癥介質,通過增加基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達,促進細胞外基質(ECMs)的降解和重塑。它主要參與多種炎癥疾病,包括類風濕關節(jié)炎、急性肺損傷、Still’s病和慢性牙周炎等。
研究發(fā)現(xiàn):CARMIL1的富亮氨酸重復序列區(qū)域(LRR)與IL-1受體型1和IL-1受體相關激酶密切相關,能有效地阻止IL-1細胞因子家族的大量信號傳導和繁殖,這使得CARMIL1有望平息細胞因子風暴。
02、組合肽靶向兩種受體,減輕炎癥反應
在一個體外研究中發(fā)現(xiàn):
(1)CARMIL 1是IL-1誘導的ERK激活和MMP表達所必需的,而CARMIL 1的LRR結構域介導了CARMIL 1與IL-1信號蛋白IL-1R1和IRAK的關聯(lián)。
(2)利用CRISPR-cas9基因編輯技術,CARMIL 1可使IL-1誘導的ERK磷酸化降低72%,MMP3表達減少39%。
(3)與CARMIL1野生型相比,表達缺失LRR結構域的突變型CARMIL1細胞可使ERK激活降低45%,MMP3表達降低40%。
(4)在細胞通透性TAT CARMIL 1肽與CARMIL 1 LRR結合的成纖維細胞中,膠原降解率高達43%。
這項初步研究表明,TAT CARMIL1肽作為炎癥早期的干預措施有效,有望緩解急性炎癥反應引起的一系列嚴重損害。
這項發(fā)現(xiàn)的獨特優(yōu)勢在于其精準性,因為這種肽不僅粘附在細胞表面和細胞基質上,還能附著在其他細胞上,可以靶向兩種受體,使其有望成為抗炎藥物開發(fā)的靶點。接下來,研究團隊打算在體外模型中進行驗證。
考慮到這種肽具有廣泛的適用性,還可以與其他藥物聯(lián)用,例如癌癥或關節(jié)炎藥物,幫助對抗炎癥。
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