新冠“奪命幫兇”竟然是它！靶向肽有望治療
日前，北京某商場內(nèi)一女子核酸檢測陽性致204名密切接觸者隔離事件，引發(fā)網(wǎng)友熱議。類似事件不斷提醒我們，新冠陰影猶在，要時刻警惕疫情卷土重來!
新冠病毒之所以可怕，在于其極高的傳染性以及致死性。那些病情嚴重、死亡率較高的病例，多是因免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)造成，即所謂“細胞因子風(fēng)暴”。
近來，多倫多大學(xué)和美國丹佛國立猶太健康中心(美國呼吸研究醫(yī)院)的研究人員，發(fā)現(xiàn)了一種名為TAT CARMIL1的“靶向肽”，可能有助于對抗細胞因子風(fēng)暴，并有望治療新冠肺炎等急性呼吸系統(tǒng)疾病。
TAT CARMIL1是兩種天然存在的肽的組合，當它們結(jié)合在一起時，能共同穿透細胞膜，從而抑制急性炎癥反應(yīng)。該研究已發(fā)表在《細胞報告》上。
細胞因子風(fēng)暴
當人體發(fā)生感染時，免疫系統(tǒng)就會調(diào)動有序的免疫軍團攻擊入侵者，取勝后便“收兵”了。細胞因子就是參與細胞信號傳導(dǎo)的小蛋白，可以召喚各種免疫細胞富集到感染部位來清除感染。但當免疫系統(tǒng)對感染(如流感、H1N1或新冠肺炎)反應(yīng)過度時，就會向體內(nèi)釋放不受控制的細胞因子，引發(fā)極端的免疫攻擊——“細胞因子風(fēng)暴”。
細胞因子風(fēng)暴雖然是人體對急性感染的自然防御反應(yīng)，但當這種過度炎癥反應(yīng)發(fā)生時，免疫系統(tǒng)的攻擊就好比在城市里和敵人展開巷戰(zhàn)，無論結(jié)果如何，都會“傷及無辜”，損傷的都是人體自身的健康。
這時，抑制感染的細胞因子會導(dǎo)致嚴重的身體損傷，如肺組織空洞、血管損傷、血栓形成等，甚至導(dǎo)致死亡。而且，眾多臨床研究表明，細胞因子風(fēng)暴與新冠肺炎患者的病情嚴重程度和死亡密切相關(guān)。科學(xué)家認為，包括1918年大流感、“非典”、H1N1、新冠等在內(nèi)的重大疫情，細胞因子風(fēng)暴都在其中扮演了“奪命幫兇”的角色。
如果能在炎癥早期進行干預(yù)，是不是就可以減輕炎癥過度反應(yīng)帶來的健康損害呢?科學(xué)家一直在尋找細胞因子風(fēng)暴的有效應(yīng)對辦法。
01、組合肽：TAT CARMIL1
研究人員發(fā)現(xiàn)，通過基因編輯技術(shù)將天然蛋白質(zhì)CARMIL1的片段和肽載體TAT結(jié)合在一起，可以對抗炎癥。
CARMIL是一種調(diào)節(jié)肌動蛋白組裝的大型、多結(jié)構(gòu)域、膜相關(guān)蛋白，但其在炎癥信號傳導(dǎo)中的作用尚不明確。串聯(lián)質(zhì)譜分析表明，在成纖維細胞中，CARMIL1與白細胞介素-1(IL-1)信號分子相關(guān)。
IL-1是一種重要的炎癥介質(zhì)，通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達，促進細胞外基質(zhì)(ECMs)的降解和重塑。它主要參與多種炎癥疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性肺損傷、Still’s病和慢性牙周炎等。
研究發(fā)現(xiàn)：CARMIL1的富亮氨酸重復(fù)序列區(qū)域(LRR)與IL-1受體型1和IL-1受體相關(guān)激酶密切相關(guān)，能有效地阻止IL-1細胞因子家族的大量信號傳導(dǎo)和繁殖，這使得CARMIL1有望平息細胞因子風(fēng)暴。
02、組合肽靶向兩種受體，減輕炎癥反應(yīng)
在一個體外研究中發(fā)現(xiàn)：
(1)CARMIL 1是IL-1誘導(dǎo)的ERK激活和MMP表達所必需的，而CARMIL 1的LRR結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了CARMIL 1與IL-1信號蛋白IL-1R1和IRAK的關(guān)聯(lián)。
(2)利用CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)，CARMIL 1可使IL-1誘導(dǎo)的ERK磷酸化降低72%，MMP3表達減少39%。
(3)與CARMIL1野生型相比，表達缺失LRR結(jié)構(gòu)域的突變型CARMIL1細胞可使ERK激活降低45%，MMP3表達降低40%。
(4)在細胞通透性TAT CARMIL 1肽與CARMIL 1 LRR結(jié)合的成纖維細胞中，膠原降解率高達43%。
這項初步研究表明，TAT CARMIL1肽作為炎癥早期的干預(yù)措施有效，有望緩解急性炎癥反應(yīng)引起的一系列嚴重損害。
這項發(fā)現(xiàn)的獨特優(yōu)勢在于其精準性，因為這種肽不僅粘附在細胞表面和細胞基質(zhì)上，還能附著在其他細胞上，可以靶向兩種受體，使其有望成為抗炎藥物開發(fā)的靶點。接下來，研究團隊打算在體外模型中進行驗證。
考慮到這種肽具有廣泛的適用性，還可以與其他藥物聯(lián)用，例如癌癥或關(guān)節(jié)炎藥物，幫助對抗炎癥。
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