據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有1500萬(wàn)人患腦卒中，其中500多萬(wàn)人因該疾病死亡，另有500萬(wàn)人長(zhǎng)久性嚴(yán)重殘疾。目前缺血性腦卒中的治療方法僅限于快速溶栓或血管內(nèi)血栓清除，以恢復(fù)腦灌注并防止進(jìn)一步的腦梗塞。這種臨床操作可以挽救生命，但腦梗死后血流的恢復(fù)可能會(huì)造成再灌注損傷，患者暴露于氧化應(yīng)激下會(huì)導(dǎo)致二次傷害。
目前還沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的神經(jīng)保護(hù)藥物能夠減輕與這種疾病相關(guān)的不可逆神經(jīng)元細(xì)胞丟失。因此，開(kāi)發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)方法以作為大腦再灌注主要治療手段的補(bǔ)充迫在眉睫。
7月1日，美國(guó)匹茲堡大學(xué)大腦研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新藥，可以在腦卒中期間和之后保護(hù)大腦。這項(xiàng)發(fā)表在Science Advances雜志上的研究表明，受損神經(jīng)元仍可存活，關(guān)鍵是阻止其“踏上”導(dǎo)致細(xì)胞死亡的生化通路。
圖片來(lái)源：Science Advances
論文的一作者Anthony Schulien說(shuō)：“臨床上還沒(méi)有任何藥物能夠阻止腦卒中后細(xì)胞死亡。這些實(shí)驗(yàn)為新藥靶點(diǎn)提供了令人興奮的早期證據(jù)，我們希望有朝一日能將其轉(zhuǎn)化為臨床藥物，造?；颊??！?/span>
腦卒中的發(fā)生是因?yàn)檠獕K堵塞了腦血管，阻礙了血液和氧氣到達(dá)神經(jīng)元從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。而對(duì)于腦卒中半暗帶附近的神經(jīng)元來(lái)說(shuō)，即使它們的血液和氧氣供應(yīng)只是輕微或短暫減少，也會(huì)變得功能失調(diào)，并在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后死亡。
“我們也在尋找防止這些鄰近神經(jīng)元死亡的方法，”論文通訊作者Elias Aizenman教授說(shuō)，“如果能做到這一點(diǎn)，患者康復(fù)將得到改善，我們也許能夠更好地幫助那些不能及時(shí)趕到醫(yī)院進(jìn)行早期干預(yù)的中風(fēng)患者。”
在先前發(fā)表的研究中，Aizenman的研究小組證明，細(xì)胞膜上的Kv2.1鉀通道和蛋白質(zhì)syntaxin之間的相互作用會(huì)促使鉀離子從神經(jīng)元中泄漏出來(lái)，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。他們發(fā)現(xiàn)使用一種叫做TAT-C1aB的實(shí)驗(yàn)性化合物可以通過(guò)干擾syntaxin和Kv2.1的相互作用來(lái)防止細(xì)胞死亡。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員在神經(jīng)元細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了兩種類(lèi)型的Kv2.1通道。一種通道通常參與調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性，而另一種通道允許額外新的Kv2.1通道進(jìn)入細(xì)胞膜，促進(jìn)鉀的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。
了解這些知識(shí)后，研究人員創(chuàng)造了一種新的可注射血腦屏障滲透性神經(jīng)保護(hù)治療肽TAT-DP-2，它能破壞這些新進(jìn)入細(xì)胞膜的通道，使鉀離子保留在細(xì)胞內(nèi)，阻斷細(xì)胞死亡的生化通路。
TAT-DP-2破壞神經(jīng)元表面的鉀通道簇（圖片來(lái)源：Science Advances）
接下來(lái)，研究人員首先在體外測(cè)試了TAT-DP-2對(duì)皮層神經(jīng)元的保護(hù)作用。TBOA處理皮層神經(jīng)元被用來(lái)模擬腦卒中后缺血半暗帶中存在的興奮性毒性環(huán)境。TBOA是一種谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，通過(guò)長(zhǎng)期的N-甲基-D-天門(mén)冬胺酸（NMDA）受體刺激產(chǎn)生緩慢的興奮性毒性損傷。這會(huì)誘導(dǎo)顯著的Kv2.1介導(dǎo)的鉀電流激增，導(dǎo)致遲發(fā)性凋亡細(xì)胞死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TAT-DP-2顯著減輕了TBOA誘導(dǎo)的毒性。
在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員繼續(xù)評(píng)估了TATDP-2在缺血再灌注損傷的體內(nèi)模型中的潛在神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，注射TAT-DP-2的腦卒中模型小鼠腦損傷面積更小，其長(zhǎng)期神經(jīng)功能也優(yōu)于未經(jīng)治療的小鼠。
TAT-DP-2通過(guò)阻斷腦卒中后神經(jīng)元鉀流失保護(hù)腦組織。（圖片來(lái)源：Science Advances）
值得注意的是，促凋亡的Kv2.1通道與調(diào)節(jié)正常腦組織中神經(jīng)元興奮性和放電率的生理活性Kv2.1通道不同，前者是以延遲的方式新插入神經(jīng)元細(xì)胞膜以響應(yīng)損傷。而只有誘導(dǎo)損傷的促凋亡Kv2.1通道插入被選擇性地阻斷，生理活性Kv2.1通道則不受影響。因此，這種策略理論上消除了在神經(jīng)保護(hù)的情況下，廣譜鉀通道阻斷對(duì)正常神經(jīng)元興奮性的不利影響。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究揭示了新的血腦屏障滲透性神經(jīng)保護(hù)治療肽TAT-DP-2能在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中提供強(qiáng)有力的神經(jīng)保護(hù)，證明Kv2.1鉀通道是再灌注期和再灌注后神經(jīng)保護(hù)的一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。
相關(guān)論文：
Anthony J. Schulien et al. Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotection against ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels. Science Advances (2020).
參考資料：
New Drug Reduces Stroke Damage in Mice（來(lái)源：匹茲堡大學(xué)官網(wǎng)）
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