阿片肽是一類小分子蛋白質(zhì),能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表面的4類阿片受體相互作用,發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的功能,在止痛和調(diào)節(jié)情緒(如欣快、焦慮、壓力和抑郁)的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。4類阿片受體包括經(jīng)典受體mu(μ或MOR)、delta(δ或DOR)、kappa(κ或KOR)和非經(jīng)典痛敏肽受體(NOP,也稱為孤啡肽FQ受體)。
劇烈疼痛在目前階段主要通過(guò)藥物作用于阿片肽系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行治療。包括嗎啡、羥考酮和芬太尼在內(nèi)的起鎮(zhèn)痛作用的阿片類處方藥,能通過(guò)靶向和激活阿片受體,阻止“疼痛信息”的傳播,改變疼痛感,從而產(chǎn)生止痛作用。
但使用這些止痛藥經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生一些副作用,例如產(chǎn)生藥物耐受性、藥物依賴性以及引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病。尤其是在當(dāng)前不容樂(lè)觀的“阿片藥物危機(jī)”下,迫切需要新的阿片肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)方法,利用一些具有新穎作用機(jī)制且能夠減少并發(fā)癥的藥物來(lái)發(fā)揮作用。
近日,盧森堡衛(wèi)生研究院(LIH)感染與免疫學(xué)系的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型化合物L(fēng)IH383,該新分子可結(jié)合并阻斷大腦中的新型阿片受體ACKR3,從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生阿片肽的水平并增強(qiáng)阿片肽天然止痛和抗抑郁的特性。這些發(fā)現(xiàn)于6月19日發(fā)表在Nature Communications上,對(duì)于開(kāi)發(fā)新型的治療疼痛、抑郁和腦癌的藥物具有重要意義。
圖片來(lái)源:Nature Communications
研究團(tuán)隊(duì)在先前的研究中證明了ACKR3是具有負(fù)調(diào)控特性的新型阿片受體,ACKR3對(duì)腦啡肽、痛敏肽和強(qiáng)啡肽家族的多種阿片類藥物都具有高度親和力。然而,阿片類藥物與經(jīng)典阿片受體結(jié)合時(shí)會(huì)產(chǎn)生緩解疼痛或安撫的“信息”,但是與ACKR3結(jié)合并不會(huì)產(chǎn)生這些信息。
“ACKR3是一種非典型的阿片受體,它可以捕獲分泌的阿片肽并降低其與傳統(tǒng)受體相互作用的水平,從而減輕阿片肽的作用并充當(dāng)阿片肽系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)劑?!闭撐囊蛔髡進(jìn)ax Meyrath解釋說(shuō)。
阿片肽對(duì)ACKR3的特異性激活(圖片來(lái)源:Nature Communications)
研究人員注意到ACKR3功能的探知帶來(lái)了一種新的阿片肽系統(tǒng)的微調(diào)機(jī)制,通過(guò)操控這個(gè)阿片受體家族第五號(hào)成員可以調(diào)節(jié)天然阿片肽的豐度?;谶@一機(jī)制,研究人員設(shè)想了一種新分子能通過(guò)靶向和阻斷ACKR3來(lái)增強(qiáng)阿片肽對(duì)疼痛和負(fù)面情緒的天然有益作用,LIH383應(yīng)運(yùn)而生。隨后,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)LIH383調(diào)節(jié)ACKR3活性的功效進(jìn)行了概念驗(yàn)證,并于2020年4月提交了專利申請(qǐng)。
阿片調(diào)節(jié)劑的活性和LIH383作為ACKR3選擇性激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)(圖片來(lái)源:Nature Communications)
除了作為阿片受體,ACKR3初還因其與趨化因子結(jié)合的能力而被稱為趨化因子受體,趨化因子是由免疫細(xì)胞分泌的小分子蛋白,能夠介導(dǎo)免疫反應(yīng),在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中也證實(shí)了有趨化因子的參與。
具體而言,ACKR3在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌等腫瘤中大量表達(dá),ACKR3的存在與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、對(duì)化療的耐藥性以及不良預(yù)后相關(guān)。
“LIH383能與ACKR3相互作用并發(fā)揮干擾作用,因此這一發(fā)現(xiàn)也有望用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥,” 論文通訊作者Andy Chevigné博士強(qiáng)調(diào),“我們希望LIH383能夠作為開(kāi)發(fā)新型止痛和抗抑郁藥的先驅(qū),從而為應(yīng)對(duì)阿片藥物危機(jī)提供一種新穎且創(chuàng)立的治療策略。”
相關(guān)論文:
[1] Max Meyrath et al. The atypical chemokine receptor ACKR3/CXCR7 is a broad-spectrum scavenger for opioid peptides. Nature Communications (2020)
參考資料:
1# Renewed hope for treatment of pain and depression(來(lái)源:Medical Press)
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